隨著科技的進步以及醫(yī)療水平的不斷提高，介入心臟病學、介入神經放射學及介入血管外科領域的器械如雨后春筍般出現，但是其在使用過程的表面潤滑性一直是個難解的問題。當前廣泛利用聚合物作為血管內導管/導絲等器械的潤滑涂層，潤滑涂層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦，降低血管壁損傷風險，并防止血管痙攣及血栓形成。表面潤滑涂層的應用擴大了介入器械手術治療范圍，減少了手術時間和成本，使各種創(chuàng)新的血管內技術成為可能，成為介入治療的重要工具。

然而近年來與血管介入產品涂層相關的并發(fā)癥逐漸引起關注，聚合物潤滑涂層的使用可能會由于涂層與基底的粘著力不良或者血液流動等使其從器械分離或脫落，通過血液流動流向其他身體不問導致不良事件發(fā)生，并可能對患者康復產生重大影響。

一、涂層脫落的原因及危害

（一）涂層脫落的常見原因

機械磨損和化學降解是導致聚合物涂層脫落的主要原因。機械磨損是指介入器械與血管系統(tǒng)或其他器械相互作用，導致涂層聚合物結構內部以及聚合物和器械基底之間的化學鍵、分子間作用力改變，當達到化學鍵能或分子間作用力閾值時發(fā)生斷裂導致聚合物與器械基底分離（刮落或剝落）。機械磨損通常發(fā)生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進行多次血管插管嘗試時?；瘜W降解是聚合物涂層結構內部的化學鍵以及聚合物與基底之間的化學鍵隨著與生理鹽水或脈動血液的長期接觸而減弱。

因此聚合物涂層成分及涂覆結合方式、涂層厚度、產品儲存條件、血管內操作頻率及熟練度、目標血管的解剖情況等，均可通過機械磨損和化學降解方式影響涂層的穩(wěn)定性。

（二）涂層脫落的危害

涂層一旦脫落進入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠端部分，或者通過體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞心臟、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結果的因素包括顆粒數量、顆粒大小、顆粒形態(tài)、受累器官。癥狀性反應可能是自限性的，也可能導致局灶性或多灶性實質壞死，并因重要器官受累導致梗死、致殘甚至患者死亡。

有報道在心臟觀察到聚合物涂層栓塞導致心肌缺血和梗死，在大腦觀察到聚合物顆粒圓形增強病變及周圍水腫，聚合物栓塞真皮血管導致皮膚損傷，表現為斑點和紫色片狀物。組織病理學顯示，在相關部位動脈中有分層、顆粒狀、嗜堿性的外源性物質。這些栓塞物通常被炎癥反應包圍（大量中性粒細胞，顆粒細胞或肉芽腫形成）。

二、相關產品監(jiān)管現狀及科學評價的探索

（一）監(jiān)管現狀

血管內導管/導絲等介入器械在歐盟及中國作為三類醫(yī)療器械管理，在美國作為二類醫(yī)療器械管理。目前，對帶涂層血管內器械的上市前評價要求包括評價器械表面涂層潤滑性及穩(wěn)定性。申請人基本按照自行制訂的方法進行涂層摩擦力以及穩(wěn)定性的研究，監(jiān)管部門通常會建議與已上市同類產品進行模擬使用評價其性能指標的實質等同性。然而，針對涂層脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無標準方法進行檢測，未定義允許的尺寸閾值，也沒有嚴格定義在體外測試中產生顆粒的總體允許限制。

實際上，血管內器械的微粒一直是監(jiān)管重點。目前對微粒的關注主要在于控制生產環(huán)境、工藝過程以及產品包裝引起的微粒?，F階段關于產品的微粒控制普遍沿用了各國藥典中對于小規(guī)格注射液的標準，即在光阻法下每個供試品含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒，而在顯微計數法下每個供試品含10μm以上的微粒不得過3000粒，含25μm以上的微粒不得過300粒。

但是該微粒的評價方法未考慮脫落微粒的具體類型，并不能單獨通過該測試結果反映帶涂層產品臨床應用時脫落導致微粒的真實情況。涂層脫落帶來的聚合物微粒栓塞將這一類問題提升到新的關注高度。

（二）科學評價探索

如何科學指導血管介入產品潤滑涂層的評價和風險控制，基本環(huán)節(jié)在于通過建立分類評價的思路，制定業(yè)內認可的標準方法、設定可接受的微粒評價指標，在不影響涂層潤滑性能的基礎上構建閉環(huán)的評價證據鏈。

1、分類評價的意義

涂層的穩(wěn)定性及潤滑性評價都涉及測試周期（或稱為測試次數），也就是評估產品在經歷幾個測試周期/次數后仍然能保持涂層的完整性及潤滑性。離開模擬測試周期/次數去看這些指標是沒有實際意義的，而測試周期/次數的設定尚無標準，分類評價即對于不同作用部位以及不同適用范圍的產品，在進行涂層穩(wěn)定性評估時，建議結合臨床實際制定不同的模擬測試周期/測試次數。例如血管內導絲在血管中操作時間、操作次數會遠多于經導管主動脈瓣修復(TAVR)裝置；用于迂曲冠狀動脈及神經血管的導絲以及用于狹窄病變的產品，可能在反復通過迂曲狹窄時造成涂層摩擦脫落的風險相對較高。因此宜根據臨床使用部位解剖特點及使用過程等具體情況對產品潤滑涂層的脫落風險進行分類考慮。

2、涂層厚度的考量

目前各種涂層評價均未考量一個重要的因素——涂層厚度，涂層厚度不是越厚越好，相反，在滿足潤滑條件下較薄的涂層能降低涂層在血管內脫落的風險。通過確定可能的最大循環(huán)計數來測試涂層的耐久性。比較循環(huán)計數與預定的耐久性標準，以評估器械上的涂層用量。明顯高于器械耐久性標準的循環(huán)計數可能是過量涂層的指示。

3、微粒評價

由于液體浸泡及使用過程中的摩擦是導致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用后評估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗證可與微粒評價進行聯合評估，對于驗證結果應基于預期用途討論涂層脫落以及產生微粒是否可接受并給出合適理由。模擬使用應能代表臨床最嚴苛的使用環(huán)境，并按照說明書要求進行預處理，在模擬使用后收集微粒用顯微計數法不溶性微粒儀檢測并進行量化，包括微粒粒徑及數量、微粒各區(qū)間的分布特征，量化的方法應經過驗證；同時獲得顆粒的形貌以及類別，幫助分析顆粒的真實來源，為提升產品品質提供幫助。